08/05/2026
GLUTATHION & SLC33A1: HỆ THỐNG KIỂM SOÁT CHẤT LƯỢNG PROTEIN
Người dịch: Bùi Mai Phương - DCQ2025
Trong vài năm qua, Giáo sư Kivanç Birsoy cùng nhóm nghiên cứu thuộc phòng thí nghiệm Điều hòa Chuyển hóa và Di truyền thuộc Đại học Rockefeller đã tiết lộ những chi tiết đáng chú ý về chất chống oxy hóa glutathion, vốn đóng nhiều vai trò thiết yếu trong cơ thể, từ việc loại bỏ các gốc tự do đến sửa chữa các tế bào bị tổn thương. Trong số các phát hiện, họ đã tìm ra chất vận chuyển đưa glutathion đến nơi cần thiết, cách glutathion duy trì nồng độ sắt ở mức ổn định, và mối quan hệ chuyển hóa phức tạp của chất này với ty thể, trung tâm năng lượng của tế bào, nơi nó vừa duy trì hoạt động sống của tế bào, vừa có thể thúc đẩy sự di căn của ung thư vú.
Hiện nay, họ đã khám phá ra vai trò mấu chốt của glutathion trong việc duy trì các hoạt động của lưới nội chất (ER) - trung tâm sản xuất protein trong tế bào. Nhóm nghiên cứu đã công bố kết quả của mình trong một bài báo được đăng trên tạp chí Nature Cell Biology.
Giáo sư Birsoy nói rằng: “Đại học Rockefeller có một bề dày lịch sử nghiên cứu về lưới nội chất, vì vậy chúng tôi biết rằng khi chức năng của bào quan này bị rối loạn, nó sẽ dẫn đến hàng loạt bệnh lý từ thoái hoá thần kinh đến ung thư”. Ông cho biết thêm: “Chúng tôi đã phát hiện một yếu tố điều hòa glutathion trong ER đóng vai trò then chốt trong các tình trạng bệnh lý này.”
Yếu tố điều hoà này hoạt động như một cơ chế giám sát thiết yếu, đảm bảo các protein được gấp cuộn một cách chính xác trong ER.
Thiết lập trạng thái cân bằng
Cách đây vài năm, nhóm nghiên cứu của Birsoy đã phát hiện ra rằng nếu nồng độ glutathion không được duy trì chính xác trong ty thể, tất cả hệ thống sẽ sụp đổ. Trong số các thành viên nhóm nghiên cứu có hai đồng tác giả chính là Shanshan Liu - nghiên cứu viên sau tiến sĩ có nhiều năm nghiên cứu về chuyển hóa ty thể, và Mark Gad - nghiên cứu sinh tiến sĩ được đồng hướng dẫn bởi Birsoy và Richard Hite tại Trung tâm Ung thư Memorial Sloan Kettering. Sau những phát hiện ban đầu, nhóm đặt giả thuyết về vai trò của glutathion trên lưới nội chất (ER), nơi hoạt động cùng với ty thể để duy trì trạng thái cân bằng nội môi của tế bào.
Dựa trên các nghiên cứu trước đây, nhóm biết rằng glutathion góp phần duy trì môi trường tối ưu và trạng thái cân bằng nội môi theo nguyên lý Goldilocks tại ER, nơi các protein tiết và protein màng do ribosom sản xuất được gấp lại để chuẩn bị xuất bào. Những protein này sau đó được vận chuyển vào bào tương (chất lỏng dạng thạch lấp đầy tế bào) và sau đó di chuyển đến các vị trí khác để thực hiện chức năng. Khác với ty thể là nơi tỷ lệ giữa các dạng glutathion khác nhau nghiêng về dạng khử, ER có xu hướng duy trì môi trường oxy hóa. Do đó, thông qua việc hợp tác với phòng thí nghiệm Hite, nhóm nghiên cứu đã đặt mục tiêu nghiên cứu không chỉ giải mã nguyên nhân của hiện tượng này, mà còn xác định những cơ chế đóng vai trò định chuẩn (calibrate) tỷ lệ tối ưu đó.
Kiểm soát chất lượng
Sau khi phát triển phương pháp mới để nhanh chóng phân tích về đặc tính hoá học bên trong ER, Liu đã bắt đầu quan sát trực tiếp các chức năng nội bào quan. Bà phát hiện ra rằng ER duy trì trạng thái cân bằng oxy hóa - khử (oxidized equilibrium) bằng cách nhập bào dạng oxy hóa của glutathion, gọi là GSSG, từ bào tương và xuất bào dạng khử, gọi là GSH. ER duy trì trạng thái cân bằng qua việc giữ tỷ lệ GSSG so với GSH ở mức cao. Quá trình sàng lọc gen đã xác định một protein vận chuyển tên SLC33A1 đóng vai trò điều khiển quá trình này. Các nghiên cứu cấu trúc do Gad thực hiện, phối hợp với phòng thí nghiệm của Richard Hite, tiếp tục xác nhận rằng protein SLC33A1 thực sự chịu trách nhiệm vận chuyển GSSG, đồng thời làm sáng tỏ các đặc điểm sinh hóa chi tiết của quá trình trên.
Gad nói rằng: “Trước khi triển khai công trình này, chúng tôi biết rằng ER cần được giữ ở trạng thái oxy hoá để cuộn gấp các protein một cách chính xác, nhưng bộ máy chịu trách nhiệm duy trì sự cân bằng đó về cơ bản vẫn còn là một điều bí ẩn”. Liu chia sẻ thêm: “Chúng tôi phát hiện tỷ lệ glutathion đúng là bước kiểm tra thiết yếu trong quá trình gấp cuộn. Đó là nhiệm vụ quan trọng của nó”. Bà cho biết: “Vậy nên, nếu xảy ra rối loạn khiến GSSG tích lũy, nó sẽ ức chế enzym phụ thuộc vào trạng thái oxy hóa chuẩn của ER, từ đó làm gián đoạn hệ thống kiểm soát chất lượng protein.”
Ngoài ra, nhóm nghiên cứu nhận thấy rằng, khi các protein bị gấp sai cấu trúc và không vượt qua được hệ thống kiểm soát chất lượng, chúng sẽ không được xuất ra khỏi lưới nội chất (ER) mà bị tích tụ lại bào quan này. Cuối cùng, sự tích lũy bất thường này có thể dẫn đến chết tế bào.
“Việc xác định SLC33A1 là protein vận chuyển chủ chốt có thể hình dung chính xác cách nó liên kết với cơ chất, từ đó giúp ta hiểu rõ hơn một quá trình mà khi bị rối loạn sẽ dẫn đến thoái hóa thần kinh và ung thư,” Gad cho biết.
Rối loạn phát triển thần kinh và ung thư
Tại thời điểm đó, các nhà nghiên cứu đã xác định được các cơ chế liên kết với glutathion có thể góp phần quan trọng vào các bệnh lý rất khác nhau. Đầu tiên là Hội chứng Huppke-Brendel, một rối loạn phát triển thần kinh nghiêm trọng đặc trưng bởi thiểu năng trí tuệ nghiêm trọng, thiếu hụt vận động và thoái hóa thần kinh tiến triển. Cho tới nay, các nhà nghiên cứu chỉ biết bệnh này có liên quan đến các đột biến ở gen mã hóa protein vận chuyển SLC33A1, nhưng cơ chế bệnh sinh cụ thể vẫn chưa được làm rõ.
Liu cho rằng: “Những phát hiện của chúng tôi gợi ý rằng sự rối loạn chức năng của gen này có thể làm mất cân bằng glutathion trong lưới nội chất (ER) và dẫn đến gấp cuộn protein sai lệch trong quá trình phát triển của não bộ”. Bà cho biết thêm: “Chúng tôi cho rằng điều này có thể mở ra các hướng can thiệp mới, chẳng hạn như giảm tình trạng quá tải glutathion thông qua các chất ức chế sinh tổng hợp hoặc các hợp chất giúp phân tán glutathion.”
Những phát hiện này cũng có ý nghĩa đối với các liệu pháp điều trị ung thư phổi tiềm năng liên quan đến đột biến gen KEAP1. "Các tế bào ung thư này phụ thuộc vào mức tổng hợp glutathion cao”. Bà chia sẻ thêm: “Vậy nếu ta có thể ức chế protein vận chuyển SLC33A1, GSSG sẽ được tích luỹ, và từ đó có thể tiêu diệt được các tế bào ung thư.”
Kıvanç Birsoy kết luận: “Nghiên cứu của chúng tôi chứng minh rằng việc xác định cơ chế vận chuyển các chất dinh dưỡng và chất chuyển hóa qua màng tế bào và màng bào quan hé lộ các nguyên lý cơ bản của sinh học tế bào, đồng thời khám phá ra một nhóm lớn các protein liên quan đến bệnh lý, các protein có tiềm năng trở thành đích tác động điều trị.” Ông nói thêm: “Chúng tôi sẽ tiếp tục làm sáng tỏ lĩnh vực còn nhiều điều chưa được khám phá này trong các nghiên cứu tương lai.”
Nguồn: Katherine Fenz, Rockefeller University, “Antioxidant glutathione discovered to play a key role in proper protein folding”, April 17 2026.
Nguồn ảnh: 10.1038/s41556-026-01922-y